Introduzione

La sindrome di Netherton (NS) è una rara malattia cutanea autosomica recessiva dovuta a mutazioni del gene SPINK5 che codifica per un inibitore della serina proteasi (LEKTI). Si presenta con una triade clinica composta da dermatite o desquamazione/arrossamento, grave infiammazione simile alla dermatite atopica e un caratteristico difetto dei capelli. Nei pazienti sono comuni deficit cronici della barriera cutanea, infezioni ricorrenti, disidratazione, iper-IgE e un elevato carico assistenziale. A causa della sua rarità (le stime differiscono, ad esempio ~1 su 200.000 nati vivi) e dell'eterogeneità, il trattamento è principalmente sintomatico o off-label e vi è un elevato bisogno medico insoddisfatto. Dal punto di vista commerciale/di mercato, il mercato della NS è rappresentativo di un sottomercato di malattie rare/dermatologia orfana.

Nel 2021, il mercato della sindrome di Netherton ha raggiunto i 21,15 milioni di dollari USA e si prevede che raggiungerà i 106,34 miliardi di dollari USA entro il 2031. Si prevede che il mercato registrerà un CAGR del 20,6% nel periodo 2023-2031. 

Strategie di crescita

Sviluppo della pipeline e sperimentazioni cliniche

Investire in nuovi promettenti candidati terapeutici (farmaci topici, biologici, terapia genica, terapia enzimatica sostitutiva, ecc.). Ad esempio, l'ATR 12 di Azitra è in fase di studio per una migliore somministrazione di LEKTI.

Promuovere i candidati con designazioni normative (farmaco orfano, procedura accelerata) per ridurre i tempi di sviluppo e aumentare l'esclusività.

Eseguire studi multicentrici ben controllati (anche su piccole popolazioni) per dimostrare la sicurezza e l'efficacia.

Partnership strategiche / licenze / alleanze

Collaborare con organizzazioni di ricerca a contratto, aziende specializzate in dermatologia, aziende biotecnologiche o istituti di ricerca.

Accordi di licenza per penetrare nei mercati locali o per co-svilupparsi. Ad esempio, la società affiliata di Endo ha concesso in licenza il QRX003 di Quoin in Canada.

Fusioni e acquisizioni di piccole aziende biotecnologiche o acquisizione di asset promettenti per creare una pipeline di prodotti sostenibili.

Espansione geografica e accesso al mercato

Puntare sui mercati emergenti (Asia Pacifico, America Latina) dove la consapevolezza, la spesa sanitaria e le infrastrutture per le malattie rare stanno aumentando.

Stabilire contatti con le autorità di regolamentazione, le organizzazioni di pagamento e i programmi per le malattie orfane per facilitare il rimborso e l'accesso dei pazienti.

Diagnostica e sviluppo di biomarcatori

Migliorare i test genetici e diagnostici (ad esempio il sequenziamento del gene SPINK5, il sequenziamento di nuova generazione) per aumentare i tassi di diagnosi e l'identificazione dei sottogruppi di pazienti.

Sviluppare diagnosi complementari o biomarcatori per stratificare i pazienti o monitorare la risposta.

Consapevolezza, difesa e coinvolgimento dei pazienti

Collaborare con le organizzazioni di pazienti affetti da malattie rare per aumentare la consapevolezza, offrire servizi di supporto, reclutare partecipanti alle sperimentazioni e aumentare le diagnosi.

Formare dermatologi, pediatri e genetisti per prevenire diagnosi insufficienti o errate.

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Tendenze future

Farmaci biologici e terapie mirate in crescita: in numerosi rapporti si prevede che le terapie biologiche/inibitori della proteasi o anticorpi monoclonali contro i percorsi infiammatori saranno il segmento in più rapida crescita.

Terapia genica / editing genico / sostituzione enzimatica: poiché la NS ha una base genetica chiaramente definita (SPINK5), l'editing genico o la terapia genica (CRISPR, somministrazione tramite vettore virale) hanno un potenziale a lungo termine. Sono in corso studi esplorativi preliminari o ricerche precliniche.

Medicina di precisione/personalizzata: la personalizzazione della terapia in base al tipo di mutazione, al grado di funzione LEKTI residua, ai biomarcatori o al fenotipo del paziente troverà sempre più impiego.

Salute digitale e teledermatologia: monitoraggio remoto, teleconsulti, app per il monitoraggio dei sintomi e supporto virtuale aiuteranno i pazienti nelle aree remote o svantaggiate.

Diagnostica più efficace: l'uso crescente di pannelli NGS, sequenziamento dell'esoma, biopsia cutanea con immunoistochimica e test migliorati sui biomarcatori accelereranno la diagnosi.

Terapie combinate/terapia aggiuntiva: la gestione della SN è multifattoriale (infiammazione, barriera cutanea, controllo delle infezioni). In futuro, la terapia combinata includerà farmaci biologici con riparazione topica della barriera cutanea, fototerapia o farmaci sistemici aggiuntivi.

Maggiore enfasi sulla qualità della vita e sui risultati riferiti dai pazienti: con il miglioramento delle terapie, gli enti regolatori e gli enti pagatori richiederanno prove di benefici in termini di prurito, dolore, qualità della vita e non solo endpoint dei biomarcatori.

Opportunità

Bisogno medico non trattato: sono disponibili poche terapie efficaci e approvate. Questo crea spazio per nuovi operatori.

Prezzi maggiorati/incentivi per i farmaci orfani : esistono incentivi per investire in farmaci orfani (protezione del mercato, agevolazioni fiscali, approvazione accelerata) derivanti dall'ambiente normativo.

Terapia di supporto/aggiunta: anche se saranno disponibili terapie curative, continueranno a essere necessari prodotti topici di supporto, idratanti, rinforzatori di barriera o agenti preventivi.

Diagnostica e diagnostica complementare : sono richiesti kit diagnostici migliori, test sui biomarcatori e strumenti prognostici/predittivi.

Mercati emergenti: Asia, America Latina e Africa sono aree geografiche ancora poco esplorate che promettono crescita se si affrontano questioni quali infrastrutture, consapevolezza e convenienza.

Servizi basati su dati/prove del mondo reale: poiché le popolazioni di pazienti sono ridotte, saranno importanti i fornitori che raccolgono e analizzano la storia naturale, i registri, i dati del mondo reale e la modellazione delle malattie.

Segmenti chiave

Per terapia

Agenti cheratolitici

Steroidi e retinoidi orali e topici

Inibitori topici della calcineurina

Radioterapia

Terapia biologica

Attori chiave e sviluppi recenti

Azitra

Inizio della sperimentazione di fase 1b nell'agosto 2024; primo paziente sottoposto a dosaggio e screening.

A metà del 2025, la sperimentazione di fase 1b ha reclutato circa il 50% dei partecipanti (sono stati somministrati sei pazienti).

I dati sulla sicurezza finora ottenuti (da quello studio) sono positivi: nessun evento avverso grave o severo; le reazioni osservate nel sito di applicazione sono state lievi/moderate e transitorie.

Azitra ha anche la designazione di malattia pediatrica rara per ATR 12.

Sixera Pharma AB

Ha avviato il suo primo studio clinico su SXR 1096: uno studio di fase I/II di prova di concetto (crema topica) presso cliniche specialistiche europee (ad esempio, l'ospedale di Parigi) a partire da dicembre 2021.

Il farmaco è un inibitore selettivo delle proteasi callicreina KLK5, KLK7, KLK14, sovraespresse nella NS a causa della carenza di LEKTI.

Sixera ha ottenuto la designazione di farmaco orfano dall'EMA e dalla FDA per SXR 1096.

Dermelix Biotherapeutics

Nel 2019 Exicure e Dermelix hanno firmato un accordo di licenza e sviluppo per sviluppare la tecnologia SNA (acido nucleico sferico) di Exicure per la sindrome di Netherton e fino a cinque altre rare patologie della pelle.

In base a tale accordo, Dermelix si occuperà dello sviluppo, della commercializzazione e dei costi dopo la fase iniziale del lavoro; Exicure si occuperà dello sviluppo nella fase iniziale tramite IND, consentendo studi tossicologici.

Conclusione

Il mercato della sindrome di Netherton è una nicchia piccola ma ad alto potenziale nel settore delle malattie rare/dermatologia.

Poiché la sua eziologia è geneticamente ben definita, rappresenta un bersaglio interessante per le terapie di nuova generazione (terapia genica, inibitori della proteasi, farmaci biologici). Il mercato si espanderà a tassi a due cifre nel prossimo decennio, alimentato da bisogni insoddisfatti, dal supporto delle autorità regolatorie e dalla scienza emergente. Ciononostante, sfide come le ridotte popolazioni di pazienti, il costoso sviluppo di farmaci, i limiti di rimborso e il mancato riconoscimento delle diagnosi devono essere gestite con molta attenzione.

Domande frequenti (FAQ)

Quanto è diffusa la sindrome di Netherton?

È estremamente rara. Le stime sono variabili, ma alcune evidenze indicano una prevalenza di circa 1 caso su 200.000 nati vivi, sebbene possano esserci sottodiagnosi che nascondono la reale prevalenza.

Qual è il trattamento attualmente in uso?

Non esiste ancora una cura definitiva sul mercato. Il trattamento è sintomatico: idratanti topici, creme riparatrici della barriera cutanea, steroidi topici o inibitori della calcineurina, cheratolitici, fototerapia, gestione delle infezioni, terapia di supporto.

È in fase di sviluppo qualche terapia?

Sì. Alcuni esempi sono ATR 12 di Azitra (somministrazione topica di LEKTI), QRX003 di Quoin, inibitori della proteasi come SXR1096 e metodi iniziali basati su geni/enzimi.

Quali aree geografiche hanno maggiori probabilità di espandersi più rapidamente?

L'area Asia-Pacifico viene spesso descritta come la regione in più rapida crescita, alimentata dal miglioramento della disponibilità di assistenza sanitaria, dalla crescente consapevolezza e dai maggiori investimenti nelle infrastrutture per le malattie rare.

Quali sono le principali sfide del mercato?

Le sfide principali sono rappresentate dalla popolazione di pazienti esigua e geograficamente remota, dai costosi studi clinici e di ricerca e sviluppo, dagli ostacoli al rimborso, dalla complessità normativa delle malattie orfane e dalle difficoltà di diagnosi e diagnosi errata.